Заснований як Ботанічний сад Інститу­ту ботаніки АН УРСР, 1944 перетворе­ний на Центральний республіканський ботанічний сад АН УРСР (ЦРБС). 1937 закладено розсадник дерев та чагарників на пл. 4 га. 1941 колекція дере­воподібних та трав’янистих рослин налічувала бл. 1,1 тис. видів, сортів та форм; фонди оранжерейних рослин — бл. 1 тис. форм.

1941—43 під час тимчасової нацист­ської окупації Києва ботанічний сад був майже повністю знищений.

У 1945 під керівництвом акад. АН УРСР М. Гришка розроблено проект саду пл. 180 га (тепер зменшена). 1954 в «Київ-проекті» виконаний новий генераль­ний план під керівництвом акад. архі­тектури О. Власова. В скоригованому арх. М. Холостенком плані було врахо­вано зміни, пов’язані з практикою ос­воєння саду та новими науковими ви­могами щодо його функціонування.

У травні 1964 ЦРВС відкрито для від­відування, 1967 йому надано статус науково-дослідного інституту, у листо­паді 1991 отримав назву — Централь­ний республіканський ботанічний сад ім. М. Гришка НАН України, з 1999 — сучасна назва. 1972 сад оголошено пам’яткою природи.

Сучасна функціонально-планувальна структура саду визначена рішенням ге­нерального плану 1954. Експозиції створені за трьома основними принци­пами: ботаніко-географічним, за яким відтворено флору, рельєф і окремі типові пейзажі восьми ботаніко-географічних районів СРСР (пл. — 52 га); систематичним — колекції рідкісних рослин України, дендрарій, розкритий грунт; колекційним — квітково-декора­тивні рослини — багаторічні та одно­річні (пл. — 4,2 га), плодові (пл. — 12 га), лікарські та ін.

Головний вхід розташований на почат­ку вул. Тимірязєвської. Ділянка, що прилягає до головного входу та вико­нує роль вестибуля, вирішена у вигляді круглого партеру, в центральній час­тині якого розміщено декоративний ба­сейн з фонтаном, по боках — майдан­чики для відпочинку. Від вхідної площі в різних напрямках розходяться де­кілька радіальних алей, в т. ч. головна, що веде до центральної частини саду, поєднані обхідною кільцевою дорогою, вільно прокладеною по периферії. Ре­гулярне планування головної вхідної площі та трасування радіальних алей вдало доповнене мальовничими абри­сами інших доріг, алей та стежок, про­кладених згідно з особливостями рель­єфу. Враховуючи те, що на території ботанічного саду містяться ансамблі Свято-Троїцького (Іонівського) та Видубицького Свято-Михайлівського мо­настирів, в період цвітіння бузку його відвідує 200—250 тис. чол. на день, 1975 в інституті «Дніпромісто» розробили проект реконструкції саду (автори — О.  Міщук, О. Родичкіна, Н. Сидорова, П. Фещенко). Ним було передбачено нове функціональне зонування: чітко виділені експозиційно-прогулянкова та заповідна території. Особливе захоп­лення у відвідувачів викликає сад буз­ку, створений 1948, в якому понад …. тис. кущів, розташованих на схилі, що спускається до Видубицького мона­стиря. Гірський сад є найкращим зраз­ком альпійського ландшафту в ботаніч­них садах України. Серед інших ботаніко-географічні ділянки: «Крим», «Кар­пати», «Степи України», «Ліси рівнин­ної частини України», «Далекий Схід», «Алтай», «Кавказ», «Середня Азія»; дендрарій, декоративні монокультурні сади: «Сад бузку», «Розарій», «Формовий сад», «Ліани», «Сад піонів» та ін.; експозиції рослин за принципом госпо­дарського використання: технічні, ліку­вальні, харчові, кормові, квіткові тощо. Створено колекції орхідей, розроблено принципи формування композицій з тропічних і субтропічних рослин для озеленення інтер’єрів. 1980 орхідея «Доротіс Красива» з Києва виросла і зацвіла у космічному апараті (перебу­вала там півроку). Загалом у колекціях ботанічного саду зібрано понад 13 тис. видів, форм та сортів деревоподібних, чагарникових і трав’яних рослин з усіх континентів помірної, субтропічної та тропічної зон світу.

Ботанічний сад — зразок садово-парко­вого мистецтва, його паркові ландшаф­ти вдало доповнені й збагачені пейзажа­ми, у формуванні яких використано ве­ликі простори як власне ботанічного са­ду, так і віддаленого міського оточення, окремих його просторових домінант.

З ботанічним садом пов’язана діяль­ність видатних учених, представників української і світової науки. Під час проектування і розбудови основних на­прямів діяльності використано резуль­тати наукових досліджень багатьох вітчизняних ботаніків і лісівників, передусім академіків ЛН УРСР — Д. Зерова, Л. Криштофовича, В. Липського, В. Любименка, П. Погребняка, Л. Сапєгіна, М. Холодного, членів-ко- респондентів Є. Кондратюка, М. Попо­ва та ін. Деякі з них у різні часи були співробітниками Ботанічного саду та Інституту ботаніки АН УРСР (містився на вулицях Великій Житомирській, 28 і Терещенківській, 2). На території са­ду розташовано: братський корпус та лікарня 1912—16 Свято-Троїцького (Іонівського) монастиря (див. ст. 488.2, тепер — лабораторний корпус № 1); майстерні, поч. 1900-х рр. (див. ст. 488. 6, тепер відділ природної флори — лабо­раторний корпус № 2); лабораторні корпуси — № 3 (1936—38) та № 5 (1981), зведені в центральній частині саду. У цих будинках працювали відомі вчені.

1944—64 — Гришко Микола Мико­лайович (1901—64) — ботанік, акад. АН УРСР (з 1939). Директор Інституту ботаніки Ан УРСР (1939—44), голова Відділу сільськогосподарських наук АН УРСР (1945—48), Українського відділення Всесоюзного сільськогоспо­дарського товариства (1940—48), про­фесор Київського сільськогосподар­ського інституту (1939—41, 1945—46) та Київського університету (1944—48). За­сновник і перший директор (1944— 58), потім — старший науковий спів­робітник відділу культурної флори (1958—64) Ботанічного саду. Розробив його науковий проект і принцип закла­дання насаджень, здійснив значну ро­боту, зокрема з організіції експедицій в різні регіони України (Крим, Карпати й ін.) й СРСР (Кавказ, Далекий Схід, Се­редня Азія й ін.) з метою збирання цінних зразків рослин. Завдяки його керівництву у важкі повоєнні роки вда­лося створити унікальний за розміра­ми, складом колекцій, вдалим розмі­щенням ділянок й експозицій Бота­нічний сад, налагодити зв'язки з ана­логічними закладами Європи, Азії, Аф­рики, Америки, Австралії. Наукові дослідження стосувалися проблем ге­нетики, селекції, інтродукції та акліма­тизації рослин.

Працював спочатку в старому, а з 1950 — в новому адміністративному корпусах. В останньому — 1950—58 у кабінеті директора на другому поверсі (тепер кімната № 23).

1988 — Гродзінський Андрій Ми­хайлович (1926—88) — ботанік, фізіо­лог рослин, акад. АН УРСР (з 1979), у 1957—65 — старший науковий співро­бітник, заступник директора Інституту ботаніки АН УРСР. З 1965 — директор і завідувач відділу алелопатії Ботанічно­го саду, одночасно (з 1974) — академік-секретар Відділення загальної біології АН УРСР, голова Ради ботанічних садів України і Молдавії (з 1967). З ім'ям вче­ного пов'язаний новий етап розвитку саду, відзначений поглибленням і роз­ширенням фундаментальних дослід­жень, наслідком чого стало надання йо­му 1967 статусу науково-дослідного інституту. Під керівництвом ученого було започатковано нові напрями на­укових досліджень, засновано низку структурних підрозділів закладу. 1965 він розпочав фундаментальні дослід­ження у галузі хімічного взаємовпливу рослин, заснував відділ фізіології рос­лин (з 1988 — відділ алелопатії). З його ініціативи 1966 створено лабораторію цитології, 1980 — відділ лікарських рос­лин і фітотерапії (пізніше — відділ ме­дичної ботаніки), 1983 — лабораторію біоіндикації і хемосистематики. Від­значений премією ім. М. Холодного АН УРСР (1977).

Працював у кабінеті директора в ново­му адміністративному корпусі, а також у кабінеті завідувача відділу алелопатії, у лабораторному корпусі № 5.

1960—63 — Зосимович Володимир Пав­лович (1899—1981) — генетик і се­лекціонер, чл.-кор. АН УРСР (з 1961). У цей період завідував відділом генети­ки, який з 1963 переведено до Інститу­ту ботаніки. За участь у створенні нової форми і виведенні сортів цукро­вого буряку з однонасінними плода­ми відзначений Ленінською премією (1960).

1965 — Кондратюк Євген Михай­лович (1914—92) — ботанік, чл.-кор. АН УРСР (з 1972), заслужений діяч на­уки УРСР (з 1981), науковий спів­робітник Інституту ботаніки АН УРСР (1949—59, 1965—70). У 1965—70 — за­відувач кафедри ботаніки Української сільськогосподарської академії (те­пер — Національний аграрний універ­ситет), 1970—87 — директор Донецько­го ботанічного саду АН УРСР.

У 1959—65 — директор і завідувач відділу флори та рослинності (тепер відділ природної флори) Ботанічного саду, що у зазначені роки став однією з провідних ботанічних установ України і СРСР. Було завершено його будів­ництво, значно поповнилися колекції, широко розгорнулися дослідження тео­ретичного і прикладного характеру. Під керівництвом Є. Кондратюка про­ведено значні роботи з підготовки Бо­танічного саду до його відкриття 1964 для масових відвідувань. Здійснював дослідження флори та систематики ви­щих рослин, проблем теоретичної та прикладної ботаніки, започаткував і очолив нову галузь ботанічної науки — промислову ботаніку.

Працював у кабінеті директора на дру­гому поверсі нового адміністративного корпусу.

1960 — Погребняк Петро Степано­вич (1900—1976) — вчений у галузі лісівництва і ґрунтознавства, акад. АН УРСР (з 1948), директор Інституту лісу АН УРСР (1946—56), віце-прези­дент АН УРСР (1948—50), голова Ради по вивченню продуктивних сил УРСР АН УРСР (1948—52).

У 1957—60 — завідувач відділу екології рослин Ботанічного саду, одночасно — завідувач відділу екології та географії Інституту ботаніки АН УРСР (1944— 45), засновник і голова Українського товариства охорони природи. Під його керівництвом відбувалася розбудова ділянки «Ліси рівнинної час­тини України». Один із основополож­ників порівняльної фітоекології, ство­рив наукову школу в лісівництві, відо­му як українська типологічна. Дослід­жував проблеми екології рослин, лісо­вої типології, гідрології, ґрунтознав­ства, заліснення пісків.

Під час роботи в Ботанічному саду пра­цював у лабораторному корпусі № 3.

1945 — Попов Михайло Григоро­вич (1893—1955) — ботанік, чл.-кор. АН УРСР (з 1945). У ці роки працював заступником директора Ботанічного са­ду, одночасно — професор Київського університету. Досліджував проблеми флористики, ботанічної географії, еко­логії, систематики та еволюції вищих рослин, прикладної ботаніки. Брав участь у розробці наукового проекту і формуванні основних напрямків до­слідницької роботи Ботанічного саду, створенні ділянки «Ліси рівнинної час­тини України».

Працював у кабінеті заступника ди­ректора нового адміністративного кор­пусу.

З Ботанічним садом пов'язана також діяльність Криштофовича Африкана Миколайовича (1885—1953) — геолога, палеоботаніка, акад. АН УРСР (з 1945), чл.-кор. АН СРСР (з 1953), який у 1948 працював завідувачем відділу Інституту ботаніки АН УРСР. Брав ак­тивну участь в обговоренні проекту Бо­танічного саду, при плануванні якого вважав за необхідне відобразити неоге­нову історію флори України, досліджу­вав питання відображення в саду тре­тинного лісу України.

У різні роки в корпусах Ботанічного саду розміщувалися окремі відділи Інституту ботаніки АН УРСР. У них працювали відомі вчені.

Сапєгін Андрій Опанасович (1883— 1946) — ботанік, цитолог, генетик і селекціонер, акад. ВУАН (з 1929), за­служений діяч науки УРСР (з 1943). Віце-президент АН УРСР (1939—45), директор Інституту ботаніки АН УРСР (1944—46). У 1934—46 — завідувач за­снованого ним відділу генетики та селекції рослин інституту, що певний час розміщувався на території Бота­нічного саду.

Холодний Микола Григорович (1882—…) ботанік, мікробіолог та фізіолог, акад. ВУАН (з 1929), заслуже­ний діяч науки УРСР (з 1944), спів­робітник, завідувач відділу Інституту ботаніки АН УРСР (1931—49), якому 1971 присвоєно ім'я вченого.

У кін. 1930-х — на поч. 1940-х рр. пра­цював у лабораторії інституту, що роз­міщувалась у теперішньому лаборатор­ному корпусі № 3.

З жовтня 1991 на лабораторному корпусі № 5 встановлено бронзову меморіальну дошку з барельєфним портретом А. Гродзінського (ск. Б. Климушко).

З травня 2000 на пошанування заснов­ника і першого директора Ботанічного саду акад. М. Гришка на початку цент­ральної алеї (партеру) встановлено пам'ятний знак у вигляді необроблених гранітних брил, на одній з яких — бронзова меморіальна дошка з барельєфним портретом ученого (ск. Б. Климушко, арх. Л. Лось) [1920].